上海交通大学张万斌教授研究团队：RuPHOX-Ru催化色酮的不对称氢化反应
含有色酮结构的化合物广泛存在于许多天然产物、候选药物和生物活性分子中，由其衍生得到的化合物，即色烷酮和色烷醇，也具有抗糖尿病、抗菌、抗氧化和抗雌激素等活性。事实上，后者完全有可能替代色酮，被开发为具有更为广泛生物活性的手性新药。因此，开发色酮类化合物的高效不对称催化氢化反应，构建其一系列手性衍生物是一件非常有意义的工作。从方便衍生的角度来看，直接合成手性色烷醇是最为合适的方式。因为色烷醇骨架上的羟基既可以被氧化成羰基或被还原脱除，也可以通过不对称亲核取代反应而导入新的基团（图1）。
图1. 手性色烷醇的不对称催化氢化合成及其衍生
（来源：Chem. Commun.）
上海交通大学张万斌教授研究团队发展了一类高效的面手性配体RuPHOX，其在许多不对称催化反应中表现出非常高效的不对称催化效果（J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 9819-9822; Org. Lett., 2017, 19, 238-241; Chem. Commun., 2018, 54, 599-602; J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 2080-2084）。最近，团队又发展了该面手性配体与钌的络合物RuPHOX-Ru，并将其应用于一系列不对称催化氢化反应中，高效构建光学纯的手性官能化衍生物（Adv. Synth. Catal., 2015, 357, 3262-3272; Org. Lett., 2016, 18, 2122-2125; Adv. Synth. Catal., 2017, 359, 3665-3673）。近日，该团队将面手性RuPHOX-Ru催化剂运用于色酮的不对称氢化中，实现了手性色烷醇的高效合成。
作者首先以2-甲基色酮为标准底物进行不对称氢化反应条件优化，最终以99%的产率获得手性色烷醇，对映选择性高达99.9% ee。然后，在优化的反应条件下，作者对底物进行了拓展（图2）。研究发现，具有不同取代基的色酮类化合物均可高效进行反应，并取得了最高99%的产率和99.9% ee的对映选择性。
图2. 底物拓展
（来源：Chem. Commun.）
通过一系列的对照试验，作者发现色酮的不对称氢化反应大概经历了以下步骤：反应首先是对C=C双键进行还原，迅速生成手性色烷酮；然后再对手性色烷酮中的C=O双键进行不对称氢化，得到目标产物手性色烷醇（图3）。
图3. 色酮不对称氢化机理
（来源：Chem. Commun.）
研究中得到的手性色烷醇可作为重要的合成中间体，合成一系列具有生物活性的杂环化合物分子或手性药物。例如，手性色烷醇可通过Mitsnobu反应生成具有除螨作用的arthropodicides以及除草剂药物，或通过简单的氧化得到天然活性产物flindersiachromanone等。
图4. 色烷醇化合物的衍生
（来源：Chem. Commun.）
这一成果近期发表在Chemical Communication上（Chem. Commun., 2018, 54, 13571-13574），文章的第一作者是上海交通大学药学院硕士生马宇杰，张万斌教授团队的刘德龙教授为本文通讯作者。
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